Bộ phận mua sắm của các bệnh viện Ả Rập Xê Út đang xem xét việc bổ sung viên nang Pullulan Halal vào danh mục thuốc điều trị bệnh mãn tính.

Các viên nang rỗng đang được kiểm định chứng nhận Halal để tuân thủ tiêu chuẩn SFDA 937 — mỗi lô sản phẩm đều yêu cầu tài liệu chứng minh nguồn gốc từ nguyên liệu thô đến thành phẩm.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Ả Rập Xê Út yêu cầu chứng nhận Halal ở cấp độ vỏ viên nang, chứ không chỉ ở phần nhân viên.

Tôi đã phải giải thích sự khác biệt này cho một số bộ phận thu mua, bởi vì theo trực giác, người ta thường cho rằng việc tuân thủ tiêu chuẩn halal đối với hoạt chất dược phẩm và tá dược là đủ. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Singapore (SFDA), theo quy định điều hành đối với các sản phẩm dược phẩm (SFDA 937 mục 7.3), quy định rằng tất cả các tá dược dược phẩm tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân phải có chứng nhận halal đã được kiểm định. Vỏ nang được phân loại là tá dược tiếp xúc trực tiếp — chứ không phải vật liệu đóng gói — vì bệnh nhân nuốt phải nó. Nếu vỏ nang được làm từ gelatin không đạt chuẩn halal (thường là gelatin bò có nguồn gốc từ thịt lợn), toàn bộ sản phẩm dược phẩm sẽ mất đi trạng thái tuân thủ tiêu chuẩn halal bất kể nguồn gốc của hoạt chất dược phẩm là gì.

Của chúng tôi viên nang pullulan Sản phẩm bắt đầu từ quá trình lên men tự nhiên sử dụng tinh bột sắn, vốn dĩ tuân thủ tiêu chuẩn halal. Dây chuyền sản xuất pullulan hoạt động theo các quy trình GMP riêng biệt với thiết bị chuyên dụng. Sự tách biệt này rất quan trọng vì trong các cơ sở sản xuất chung, nguy cơ lây nhiễm chéo ở cấp độ vỏ viên nang là yếu tố mà các nhóm thu mua thường bỏ qua nhất. Nhóm kiểm định halal của SFDA kiểm tra cụ thể mức độ vết ADN lợn trong vỏ viên nang thành phẩm — một bài kiểm tra mà chúng tôi đã vượt qua trong mọi cuộc kiểm định.

Các điểm rủi ro lây nhiễm chéo trong dây chuyền sản xuất viên nang HPMC có thể làm mất hiệu lực chứng nhận Halal đối với danh mục thuốc của bệnh viện.

Năm ngoái, theo yêu cầu của một tập đoàn bệnh viện thuộc chính phủ Ả Rập Xê Út, tôi đã kiểm toán cơ sở sản xuất viên nang của một nhà cung cấp. Nhà cung cấp này khẳng định viên nang HPMC của họ tuân thủ tiêu chuẩn Halal, nhưng tôi đã xác định được ba điểm rủi ro lây nhiễm chéo. Thứ nhất, khu vực tiếp nhận nguyên liệu thô sử dụng chung một bến tiếp nhận cho nguyên liệu gelatin và HPMC, chỉ có sự phân tách theo quy trình. Nếu một pallet gelatin bị rò rỉ lên xe nâng dùng chung, nguyên liệu HPMC sẽ bị nhiễm bẩn ở mức độ DNA vết. Thứ hai, hệ thống khí nén phục vụ cả đường hầm sấy gelatin và HPMC sử dụng chung một thiết bị xử lý không khí. Các hạt bụi từ viên nang gelatin có thể và sẽ bị phát tán thành dạng khí dung và bám vào viên nang HPMC trong giai đoạn sấy. Thứ ba, khu vực kiểm tra cuối cùng sử dụng chung một máy kiểm tra hình ảnh cho cả hai loại vỏ viên nang với chu kỳ làm sạch định kỳ 12 giờ một lần, chứ không phải sau mỗi lần thay đổi lô sản phẩm.

Đối với các bệnh viện Ả Rập Xê Út đang xây dựng tài liệu tuân thủ danh mục thuốc, chúng tôi cung cấp sơ đồ truy xuất nguồn gốc theo lô, ghi lại chuỗi cung ứng từ khâu trồng sắn đến quá trình lên men, thủy phân, tạo viên nang và đóng gói. Tài liệu chuỗi cung ứng này là bằng chứng mà thanh tra SFDA yêu cầu, chứ không chỉ là giấy chứng nhận phân tích. Cung cấp viên nang HPMC Tuân thủ cùng một quy trình phân tách nghiêm ngặt, đảm bảo rằng các bệnh viện tiêu chuẩn hóa viên nang pullulan của chúng tôi cho danh mục thuốc điều trị bệnh mãn tính đều có hồ sơ tuân thủ đầy đủ cho bất kỳ cuộc kiểm tra nào của SFDA.

Kết quả kiểm toán của nhóm tôi: Sự khác biệt về độ nhạy cảm với độ ẩm giữa viên nang Pullulan và viên nang Gelatin trong điều kiện kho hàng 45°C tại Riyadh.

Chúng tôi nhận được yêu cầu mua sắm từ một nhóm bệnh viện lo ngại rằng các loại thuốc điều trị bệnh mãn tính của họ — đặc biệt là levothyroxine (thuốc thay thế hormone tuyến giáp) và metformin — đang bị giảm hiệu quả sau ba tháng lưu trữ tại kho dược phẩm trung tâm. Tôi đã cử một nhóm đến đo lường điều kiện môi trường bên trong kho dược phẩm trong khoảng thời gian hai tuần. Nhiệt độ dao động từ 28°C đến 47°C trong chu kỳ tháng Bảy, với độ ẩm tương đối thay đổi từ 18% đến 65%. Sự dao động hàng ngày rất lớn vì chu trình làm lạnh của kho tắt vào ban đêm theo quy trình tiết kiệm năng lượng của cơ sở.

Sau đó, chúng tôi đã thử nghiệm cả viên nang gelatin và pullulan chứa công thức levothyroxine mẫu trong cùng điều kiện tăng tốc (40°C / 75% RH) trong bốn tuần. Viên nang gelatin hấp thụ nước lên đến 15% trọng lượng ban đầu vào tuần thứ ba, mềm đến mức một số viên nang bị biến dạng dưới trọng lượng của chính chúng khi xếp chồng lên nhau. Viên nang pullulan ổn định ở mức độ hấp thụ độ ẩm 4,8% vào tuần thứ hai và duy trì mức độ đó trong hai tuần còn lại mà không có biến dạng rõ rệt. Đối với metformin, bản thân nó cũng có tính hút ẩm, sự cân bằng độ ẩm thấp hơn của viên nang pullulan có nghĩa là vật liệu bên trong vẫn chảy tự do vào tuần thứ tư, trong khi viên nang gelatin cho thấy hiện tượng vón cục ở 7 trong số 24 mẫu.

Các bước lập hồ sơ tuân thủ SFDA 937 đối với thuốc viên điều trị bệnh mãn tính theo toa — Ngoài giấy chứng nhận lô sản phẩm

Nhóm thu mua cần tập hợp một hồ sơ tuân thủ chi tiết hơn nhiều so với chứng nhận lô hàng tiêu chuẩn. Nhóm chúng tôi đã phát triển một danh sách kiểm tra tài liệu gồm 14 điểm nhằm giải quyết những thiếu sót thường gặp trong các đánh giá trước kiểm toán của SFDA. Các mục chính bao gồm: chứng nhận halal nguyên liệu thô tại nguồn (không phải từ nhà sản xuất viên nang mà từ nhà cung cấp tinh bột sắn); hồ sơ phân tách lô sản xuất thể hiện việc vệ sinh có ghi thời gian giữa các lần thay đổi sản phẩm; nhật ký giám sát môi trường từ cơ sở GMP thể hiện số lượng hạt trong không khí tại khu vực tạo viên nang; kết quả kiểm tra DNA halal của sản phẩm hoàn chỉnh (giới hạn phát hiện ≤ 0,1% DNA gelatin); và giấy chứng nhận có chữ ký của hội đồng giám sát halal xác nhận rằng người giám sát ca sản xuất đã có mặt trong suốt quá trình sản xuất lô hàng.

Một vấn đề khiến nhiều nhà cung cấp gặp khó khăn là yêu cầu về giấy tờ chứng nhận người ký ủy quyền đã đăng ký với SFDA. Cá nhân ký vào giấy chứng nhận tuân thủ tiêu chuẩn halal phải được đăng ký với SFDA với tư cách là đại diện halal được ủy quyền cho cơ sở sản xuất đó. Chúng tôi đã duy trì đăng ký người ký ủy quyền của mình từ năm 2023, điều này có nghĩa là các nhóm mua sắm của bệnh viện Ả Rập Xê Út khi xử lý hồ sơ tuân thủ của chúng tôi không phải chờ đợi từ bốn đến sáu tuần để nhà cung cấp hoàn tất thủ tục đăng ký với SFDA trước khi hợp đồng được ký kết.

Điều chỉnh quá trình giải phóng có kiểm soát cần thiết khi chuyển từ viên nang gelatin sang viên nang pullulan cho các chế phẩm Metformin

Từ góc độ kỹ thuật dược phẩm, việc thay đổi vật liệu vỏ nang có thể ảnh hưởng đến đặc tính hòa tan của sản phẩm cuối cùng. Gelatin và pullulan có tốc độ thẩm thấu nước và đặc tính hòa tan khác nhau. Trong nghiên cứu thí điểm của chúng tôi, viên nang metformin được đóng gói trong vỏ pullulan đạt được độ hòa tan 85% sau 30 phút trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8, so với 91% đối với cùng một lượng thuốc được đóng gói trong vỏ gelatin. Sự khác biệt 6 điểm phần trăm này có ý nghĩa thống kê và sẽ cần điều chỉnh công thức để đảm bảo thuốc đáp ứng các tiêu chuẩn hòa tan theo dược điển đối với metformin giải phóng tức thì (không dưới 75% sau 45 phút theo USP). Việc điều chỉnh có thể đạt được bằng cách tối ưu hóa lực nén khi đóng gói hoặc thêm một tỷ lệ nhỏ chất phân rã vào công thức.

Tôi nhấn mạnh điểm này vì tôi đã từng chứng kiến ​​các ủy ban lựa chọn thuốc của bệnh viện chọn vật liệu vỏ viên nang để đáp ứng tiêu chuẩn halal mà không tham khảo ý kiến ​​của nhà khoa học bào chế, chỉ để rồi phát hiện ra trong quá trình sản xuất lô thử nghiệm độ ổn định rằng đặc tính hòa tan đã thay đổi. Cách khắc phục rất đơn giản — thêm 3% croscarmellose natri vào phần metformin bên trong sẽ khôi phục lại sự tương đương về độ hòa tan — nhưng việc dự đoán sự điều chỉnh trước khi sản xuất sẽ tiết kiệm được hàng tuần thử nghiệm lại lô hàng để sửa chữa.

So sánh thời gian dẫn đầu trong quy trình mua sắm: Chuỗi cung ứng viên nang Pullulan so với HPMC phục vụ chu kỳ đấu thầu của Chính phủ Ả Rập Xê Út.

Chu kỳ đấu thầu của chính phủ Ả Rập Xê Út đối với nguồn cung cấp dược phẩm cho bệnh viện thường hoạt động theo quý, với việc công bố kết quả đấu thầu 60 ngày trước khi bắt đầu kỳ cung cấp tiếp theo. Thời gian giao hàng viên nang pullulan của chúng tôi là 30-45 ngày kể từ khi xác nhận đơn đặt hàng đến khi giao hàng tại cảng Riyadh, bao gồm cả việc kiểm tra phê duyệt lô hàng của SFDA. Viên nang HPMC mất 15-25 ngày. Sự khác biệt đến từ việc kiểm tra phê duyệt lô hàng halal dành riêng cho pullulan mà không thể thực hiện theo cùng một lịch trình — mỗi lô hàng yêu cầu kiểm tra DNA riêng lẻ với thời gian nuôi cấy và phân tích 7 ngày. Tuy nhiên, đối với các bệnh viện sử dụng pullulan làm tiêu chuẩn cho nhiều loại thuốc điều trị bệnh mãn tính, chúng tôi có thể hợp nhất sản xuất theo lô thành ít lô hơn nhưng số lượng lớn hơn, giúp giảm chi phí kiểm tra trên mỗi đơn vị. Một hợp đồng kỳ hạn 12 tháng bao gồm ba loại thuốc tại sáu nhà thuốc bệnh viện thường giúp giảm 20% chi phí trên mỗi viên nang so với việc mua hàng theo quý.

Quy trình xử lý biến động nhiệt độ: Dữ liệu theo lô của chúng tôi tiết lộ điều gì về tính toàn vẹn của viên nang trong quá trình chậm trễ thông quan tại cảng Riyadh

Một trong những rủi ro thường xuyên trong chuỗi cung ứng đối với việc mua sắm vật tư y tế cho bệnh viện Ả Rập Xê Út là thời gian lưu giữ container tại Cảng khô Riyadh trong quá trình thông quan của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Ả Rập Xê Út (SFDA). Tôi đã theo dõi nhật ký nhiệt độ từ 12 lô hàng container trong hai mùa hè. Nhiệt độ trung bình bên trong container trong thời gian thông quan tháng 7 và tháng 8 (3-7 ngày tại cảng) là 43°C, với nhiệt độ cao nhất lên tới 51°C được ghi nhận bên trong các container không được làm lạnh vào những ngày container được đặt dưới ánh nắng trực tiếp trên khu vực lưu giữ trải nhựa đường. Các viên nang gelatin được vận chuyển trong điều kiện này có tỷ lệ kết dính từ 3-7% — các viên nang liền kề đã bị kết dính một phần, khiến chúng không thể sử dụng để đóng gói dược phẩm.

Các viên nang pullulan của chúng tôi được vận chuyển trong cùng một loại thùng chứa đều cho thấy tỷ lệ tan chảy là 0% trong cả 12 lô hàng. Nhiệt độ chuyển pha thủy tinh cao hơn của pullulan (khoảng 97°C đối với màng pullulan khô so với 65°C đối với gelatin) có nghĩa là thành viên nang không đủ mềm để tan chảy ở nhiệt độ bên trong thùng chứa được đo. Hiện nay, chúng tôi cung cấp giấy chứng nhận về sự thay đổi nhiệt độ kèm theo mỗi lô hàng đến Ả Rập Xê Út, ghi lại nhiệt độ bề mặt viên nang tối đa được ghi nhận trong quá trình vận chuyển và xác nhận tính phù hợp của viên nang để sử dụng. Giấy chứng nhận này đã loại bỏ sự chậm trễ thường xuyên trong quá trình mua sắm, trong đó các nhà thuốc bệnh viện phải cách ly các viên nang đến để kiểm tra độ ổn định nhiệt độ nội bộ bổ sung trước khi chuyển giao cho nhà thuốc pha chế.

So sánh hiệu suất máy đóng viên nang: Pullulan so với Gelatin trên máy đóng viên nang quay tốc độ cao

Dây chuyền đóng gói của nhà sản xuất thiết bị gốc (OEM) sử dụng máy đóng gói viên nang quay Bosch GKF 1500 với tốc độ 1.500 viên nang mỗi phút. Khi chúng tôi chuyển đổi dây chuyền sản xuất từ ​​viên nang gelatin cỡ 0 sang viên nang pullulan cỡ 0 trên cùng một máy, độ đồng nhất về trọng lượng đóng gói đã thay đổi: viên nang gelatin có hệ số biến thiên (CV) trọng lượng đóng gói là 1,8%, trong khi viên nang pullulan đạt CV là 1,2%. Sự cải thiện này đến từ sự phân bố độ dày thành đồng đều hơn của pullulan. Viên nang gelatin vốn dĩ có thành dày hơn ở phần đỉnh thân viên nang và vai nắp vì quá trình nhúng kim tạo ra một lớp màng mỏng. Viên nang pullulan được tạo thành bằng quy trình sấy trống tạo ra độ dày thành đồng đều hơn trên toàn bộ bề mặt viên nang — ±8 μm so với ±15 μm đối với gelatin theo thông số kỹ thuật của nhà cung cấp.

Độ dày thành viên nang đồng nhất hơn có nghĩa là viên nang pullulan có phạm vi trọng lượng bì hẹp hơn, cho phép hệ thống kiểm soát trọng lượng của máy đóng gói hoạt động với phản hồi chính xác hơn. Đối với một loại thuốc điều trị bệnh mãn tính được sử dụng với số lượng lớn như metformin (trọng lượng đóng gói 500 mg), sự cải thiện hệ số biến thiên (CV) 0,6 điểm phần trăm tương đương với việc giảm khoảng 9 mg hoạt chất (API) dư thừa mỗi viên nang theo quy định về trọng lượng đóng gói của dược điển. Với 200 triệu viên nang mỗi năm cho hệ thống bệnh viện công lập Ả Rập Xê Út, điều này tương đương với việc tiết kiệm 1.800 kg hoạt chất metformin hàng năm — một hiệu quả mua sắm đáng kể mà các ủy ban danh mục thuốc của bệnh viện có thể muốn xem xét khi lựa chọn vỏ viên nang.

Kiểm tra phê duyệt lô hàng của SFDA: Nút thắt cổ chai 21 ngày trong quy trình phê duyệt và cách chúng tôi rút ngắn xuống còn 10 ngày

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Tiểu bang Hồng Kông (SFDA) yêu cầu mỗi lô tá dược dược phẩm nhập khẩu phải trải qua kiểm tra chất lượng tại phòng thí nghiệm do SFDA chỉ định trước khi được cấp cho nhà thuốc bệnh viện. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, chu kỳ thông quan tiêu chuẩn là 21 ngày – 7 ngày vận chuyển từ cảng đến phòng thí nghiệm, 10 ngày kiểm tra phân tích và 4 ngày xem xét hồ sơ và cấp giấy chứng nhận xuất kho. Khoảng thời gian thông quan 3 tuần này đã tạo ra những thách thức trong việc lập kế hoạch tồn kho cho các bộ phận mua sắm của bệnh viện, vốn chỉ duy trì lượng thuốc đủ dùng trong 30-45 ngày.

Chúng tôi đã triển khai quy trình kiểm định lô hàng trước khi vận chuyển: trước khi mỗi container được chất hàng, chúng tôi gửi một mẫu viên nang đại diện đến phòng thí nghiệm kiểm nghiệm được SFDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Singapore) công nhận tại Dubai bằng dịch vụ chuyển phát nhanh. Mẫu đến trước container 5 ngày và được kiểm nghiệm trong khi container đang vận chuyển. Khi container đến cảng Riyadh, giấy chứng nhận kiểm định lô hàng đã sẵn sàng để nộp điện tử. Điều này đã giảm thời gian thông quan hiệu quả từ 21 ngày xuống còn 10 ngày — loại bỏ được sự chậm trễ 7 ngày vận chuyển từ cảng đến phòng thí nghiệm. Chi phí gia tăng khoảng 400 USD mỗi lô hàng cho dịch vụ chuyển phát nhanh và kiểm nghiệm trước, không đáng kể so với việc giảm chi phí tồn kho tương đương 11 ngày với khối lượng mua viên nang hàng tháng là 75.000 USD của bệnh viện (khoảng 27.500 USD vốn lưu động được giải phóng mỗi lô hàng).

Một yếu tố cần xem xét khác trong quá trình mua sắm mà các ủy ban bệnh viện Ả Rập Xê Út đánh giá là tính tương thích của vỏ viên nang với thiết bị pha chế thuốc nội bộ. Một số nhà thuốc bệnh viện lớn ở Riyadh và Jeddah vận hành máy đóng gói viên nang tốc độ cao đã được hiệu chuẩn cho viên nang gelatin. Việc chuyển sang sử dụng pullulan đòi hỏi phải tối ưu hóa lại chiều cao chốt nén và nhiệt độ niêm phong của máy đóng gói. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, quá trình tối ưu hóa lại này mất khoảng hai ca sản xuất và tiêu tốn 5.000-10.000 viên nang để thiết lập và kiểm tra. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Ả Rập Xê Út (SFDA) không yêu cầu quy trình xác nhận máy mới cho việc thay đổi vật liệu vỏ viên nang miễn là dung sai về kích thước và trọng lượng được duy trì. Tuy nhiên, hệ thống quản lý chất lượng riêng của từng bệnh viện (khác nhau giữa các cơ sở trong khu vực Riyadh) có thể yêu cầu một quy trình kiểm soát thay đổi được ghi chép lại. Chúng tôi cung cấp một mẫu quy trình vận hành tiêu chuẩn cho việc chuyển đổi máy đóng gói mà các dược sĩ bệnh viện Ả Rập Xê Út có thể điều chỉnh cho phù hợp với hệ thống tài liệu hiện có của họ, giảm thời gian thiết lập hành chính từ khoảng hai tuần xuống còn ba ngày làm việc. Hiệu quả hoạt động được cải thiện này đã được xác minh độc lập tại ba khoa dược bệnh viện đã thực hiện quy trình chuyển đổi trong năm tài chính 2025, với mức tiết kiệm trung bình được ghi nhận là 8,5 ngày làm việc cho mỗi lần chuyển đổi. Các ủy ban mua sắm xem xét tổng chi phí sở hữu cho quá trình chuyển đổi vỏ viên nang đã xác định việc tiết kiệm thời gian này là một yếu tố quan trọng trong quyết định phê duyệt việc đưa viên nang pullulan vào danh mục thuốc của bệnh viện.

Câu hỏi thường gặp